妊娠期乳腺癌治疗下全身治疗

妊娠期乳腺癌治疗（下）：全身治疗 [标签:url] [标签:科室] 摘要：蒽环类和紫杉烷类药物的胎盘转移率相似，尽管患者之间的差异明显，特别是多西他赛。总而言之，从胎儿的安全性考虑，紫杉醇比多西他赛更适合妊娠期患者。 JAMAOncology近期发表了一篇关于妊娠期乳腺癌诊断与治疗的综述。妊娠期乳腺癌虽然比较罕见，但近年来有愈发常见的趋势。妊娠期乳腺癌患者的治疗应当尽量接近非妊娠期患者的治疗方式。撰写综述的专家小组回顾了现有指南并为妊娠期患者提供可以接受的诊断和治疗指导。医脉通编译了其中的治疗部分，本篇为全身治疗、抗HER2治疗和支持治疗部分。 全身治疗（化疗） 化疗具有高致畸风险，因此禁止用于妊娠早期的癌症患者。据美国国家毒理学计划（NTP）专题报道，如果患者在妊娠早期接受化疗，那么胎儿的畸形率为14%，而在妊娠晚期接受化疗，畸形率则下降为3%。与之相比，在美国普通人群的畸形率为3%，在德国为6.7%。将化疗推迟到患者分娩之后进行似乎是一种可选择方案。然而，来自非妊娠期年轻患者的数据显示，推迟化疗可能会增加复发风险。因此，建议对于妊娠中晚期的BCP，尽可能依据非妊娠期年轻患者治疗指南给予治疗。通常由于药物对胎儿的毒性，BCP应避免使用某些抗癌药物，比如曲妥珠单抗、他莫昔芬和内分泌药物。但如果患者个人决定要接受这些药物治疗，则另当别论。 对于非妊娠期患者，作为辅助或新辅助治疗标准方案的蒽环类、环磷酰胺和紫杉烷类药物，同样也被推荐用于妊娠中期和晚期的BCP治疗。盐酸表柔比星/环磷酰胺序贯每周一次的紫杉醇作为使用最广泛的治疗方案之一，也可以用于妊娠期患者的方案。颠倒用药顺序，即先接受紫杉烷治疗，也是允许的。近期数据不支持不含蒽环类或紫杉烷类药物的治疗方案，因为这种治疗方案不是非妊娠期女性患者的标准治疗方案。研究显示，氟尿嘧啶不能增加基于蒽环类-紫杉烷类治疗方案的获益，因此氟尿嘧啶不再用于乳腺癌治疗。 铂类衍生物可能在TNBC患者的治疗中有重要作用。新辅助试验显示，新辅助治疗添加卡铂后，患者的病理完全缓解率（pCR）有显著提高，但目前数据还不足以分析生存。因此，或许可考虑妊娠中后期BCP采用卡铂治疗方案。现在还不明确哪种铂类分子的治 果比较好，但是卡铂的毒性比顺铂低。 几项研究显示，与常规剂量的化疗方案相比，剂量密集化疗（患者在较短的时间间隔内接受相同药物剂量的治疗）或加强型剂量密集（IDD）化疗（患者在较短的时间间隔内接受更高剂量的药物治疗）能改善患者的生存期，尤其是高风险患者。对于BCP，剂量密集化疗也是可接受的治疗方式，而IDD化疗还未经系统地研究，只有少量报道显示可用于BCP患者治疗。IDD化疗会造成2-4级贫血事件高风险（59%），同时28%的患者需要输血，此外，发热性嗜中性粒细胞减少症的风险也较高（尽管应用粒细胞集落刺激因子[G-CSF]进行预防，但风险仍有7%）。因此BCP通常不建议采用IDD治疗，如果需要采用，则应进行严格的风险/获益分析。 妊娠期患者药物代谢动力学的变化引起了人们对BCP的最佳药物剂量的关注。怀孕导致的患者生理变化会降低化疗药物的体内最大浓度，以及浓度-时间曲线下的面积。大部分的抗癌药物剂量是医生考虑到患者的体表面积依据经验决定的，因此即使是在非妊娠期患者之间，用药剂量差异也很大。 在妊娠后期，参与紫杉烷类和蒽环类药物代谢的酶活性增强（包括细胞色素p450亚基，比如CYP3A4或CYP2C8），导致患者体内的药物浓度下降。此外，妊娠期血浆中白蛋白浓度变化很大，而紫杉烷类药物与蛋白高度结合，这可能导致紫杉烷类药物在BCP体内的药物代谢动力学变化很大。对比妊娠期和非妊娠期患者的蒽环类和紫杉烷类的药物代谢动力学数据后发现，妊娠期患者的紫杉烷类药物血浆浓度有显著下降，尤其是紫杉醇。相反的，蒽环类药物在妊娠期患者中的变化不大。 首先，由于提高药物剂量会导致严重的毒性反应，对母亲和婴儿都会有潜在的危害，因此尚不明确是否应该提高妊娠期患者的用药剂量。其次，超重的女性患者也有药物代谢动力学的改变，药物剂量并不会提高。再次，研究显示，化疗药物在妊娠期和非妊娠期患者中的活性是一致的。因此，根据患者体表面积和每个疗程开始时患者的体重制定给药剂量仍是目前的标准做法，即妊娠期和非妊娠期患者均用相同的药物剂量。 然而母亲体内的药物浓度与 相关，抗癌药物经胎盘转移是胎儿安全的一个重要问题。胎盘是胎儿母体间物质交换的核心器官，此外，胎盘还可以保护胎儿并为母体怀孕及泌乳做准备。虽然胎盘的药物转移情况可以通过离体胎盘灌注模型进行分析，但是癌症治疗对胎盘的毒性作用尚不明确，相关数据也十分有限。一个可能的原因是大部分的动物模型无法模拟人类胎盘的主要特征，即使是与人类比较接近的物种，比如猕猴，胎盘浸润的模式也不相同。 蒽环类和紫杉烷类药物的胎盘转移率相似，尽管患者之间的差异明显，特别是多西他赛。总而言之，从胎儿的安全性考虑，紫杉醇比多西他赛更适合妊娠期患者。 卡铂有显著的胎盘转移，但对胎儿影响的长期数据有限。有研究显示，如果母亲在妊娠期接受了化疗，小于胎龄儿的出生率更高。由此可见，卡铂对胎盘的发育有毒性影响，会导致胎盘功能障碍，比如不完全滋养层细胞浸润子宫导致向胎儿输送的营养物质减少。在妊娠期的第十周，器官完全形成（这也是在妊娠期十周之后可以进化疗的原因），胎盘滋养层浸润并未完成，完成时间大概在妊娠期20.66周。这些现象解释了再妊娠期14周开始化疗可能会干扰胎盘的后期发育。 抗人表皮生长受体2治疗（抗HER2治疗） 曲妥珠单抗是HER2阳性的乳腺癌患者的一线治疗方案的组成部分。对于这类患者应该尽早采用曲妥珠单抗联用细胞毒 物的治疗，而不是序贯治疗。在非妊娠期患者中，联用治疗能改善患者的长期治 果。近期一篇综述分析了18项妊娠期患者接受曲妥珠单抗治疗的研究和19例新生儿。结果发现最常见不良反应（33%）是羊水过少和无羊水，停药后这些不良反应通常会有所缓解。然而大部分的患者发生早产，4例新生儿死于早产并发症（主要为呼吸衰竭）。虽然通常不推荐妊娠期患者接受曲妥珠单抗，但是在特别高风险的情况下也可以考虑这种治疗方案。曲妥珠单抗对胎儿和母亲的风险和收益应该认真衡量。如果考虑应用曲妥珠单抗，则必须进行知情决定。然而，如果有1-2个用药周期忽视了胎儿的药物暴露问题，也不需要终止妊娠。尽管帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗可以提高HER2阳性乳腺癌患者的pCR，但是目前仍无帕妥珠单抗用于妊娠期患者的数据。 支持性治疗 总目标是在不增加风险的情况下，为患者提供比较好的支持性治疗。通常，支持性治疗方案对妊娠患者比较安全。根据临床指南，接受蒽环类药物联用环磷酰胺治疗的患者发生恶心和呕吐的风险较高。非妊娠期患者推荐使用包含5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和神经激肽1（NK1）抑制剂的三药联用方案。在妊娠或脊髓 诱导的恶心和呕吐方面，对5-HT3受体拮抗剂的研究很多，并且显示该药对妊娠期患者比较安全。虽然有1例BCP（S.L.，未发表数据，2015）使用NK1抑制剂没有出现不良反应，但除非有更多的数据显示其安全性，否则不推荐NK1抑制剂用于妊娠期患者。关于地塞米松的推荐未做更改。 虽然G-CSF支持可以降低发热性嗜中性粒细胞减少症的发生，但是对妊娠期患者的 和不良反应仍不明确。一项回顾性分析显示，每天使用G-CSF或使用长效G-CSF对新生儿没有影响。