晚期大肠癌精准医学背景下的临床研究与实践

晚期大肠癌精准医学背景下的临床研究与实践 [标签:url] [标签:科室] 摘要：靶向治疗给我们带来了什么呢？在过去的十几年中，在大肠癌领域的确可以看到了不起的进步。 谈到精准医疗，我们不得不提分子靶向治疗。2001年，伊马替尼在胃肠间质瘤上的应用，正式意味着胃肠 进入了分子靶向时代。而在大肠癌领域，贝伐珠单抗治疗大肠癌三期临床试验（AVF2107g）开启了大肠癌靶向治疗时代的大门，在化疗的效果还不是很显著时，贝伐珠单抗能延长5个月的中位生存期，这是那个时候我们所能获得的最强的突破性的进展，加之该药毒副反应小，所以也很快获得美国FDA批准。 靶向治疗给我们带来了什么呢？在过去的十几年中，在大肠癌领域的确可以看到了不起的进步。 2005年，Grothey等曾在JCO上发表文章，综合了包含5768例患者的Ⅱ期和Ⅲ期的临床试验，把患者的生存期做了回归分析，发现无论一线用什么样的化疗方案，最长的生存期也才21个月，而且是把当时能够用到的化疗药物都用齐的情况下。 2014年，CALGB80405临床试验公布结果，患者分别使用西妥昔单抗、贝伐珠单抗等分子靶向药物，患者的平均OS为29.9个月。 于是我们可以看到，9年时间的科学进步，使得大肠癌患者的OS从21个月增加到了29.9个月，这是非常了不起的进步。在第三代药物伊立替康和奥沙利铂的基础上，我们又新发现了几个单抗和小分子靶向药物，使得大肠癌获得了接近3年的生存期。 既然我们已经确定分子靶向药物对大肠癌是有效的，那在临床上该如何选择？ 2000年左右发表了一个观点，认为 的发生发展跟300个左右的分子密切相关，我们能用的药物多吗？我们能说已经进入精准医学的时代了吗？其实还很远。真正的精准医学，指的是每一个病人，都能够根据他的基因型得到特定的治疗方案。今年ASCO公布了一系列和 相关的靶点，但其中能用于大肠癌治疗的寥寥无几。 在CRYSTAL研究中，EGFR表达的mCRC患者随机分组，试验组使用西妥昔单抗+mFOLFIRI，对照组只用mFOLFIRI，6个月的治疗后，患者的PFS竟然只有0.9个月。近50万元的花费换来不足一个月的生命延长，你们对这个成本效益比满意吗？我认为没有意义。 那么如何才能让大肠癌患者从西妥昔单抗中获益呢？科学家继续研究。EGFR传导通路中有一条非常重要的分子，即K-RAS，起到一夫当关万夫莫开的作用，如果这个过程中，K-RAS基因发生突变，细胞将自我发展，不再受EGFR的控制，这个时候再去用EGFR的单克隆抗体去抑制EGFR的信号传导，已经不起任何作用了。 科学家意识到，也许K-RAS发生突变的病人使用西妥昔单抗没有效果。所以这时候，他们回过头，把CRYSTAL临床试验中的病人，能够获得的病理标本进行了重新的检测，发现了一个有趣的现象。那就是，如果K-RAS基因是野生型，患者总生存期从原来的20个月延长到23.5个月。这个信息对于我们来说太重要了！我个人认为，对于经济实力较强的患者来说，花50万延长3个月的生命，还是有价值的。 但是科学家从来不会停止对科学进一步的探索，因为K-RAS的故事还没有结束。我们知道，K-RAS基因中有三个亚型，包括K-RAS，N-RAS，H-RAS。N-RAS有它的突变位点，不仅是外显子2，还有其他位点的突变，如果其他位点发生突变，也会影响到西妥昔单抗的 。 科学家继续探索，将这些患者的K-RAS基因、N-RAS基因中的外显子2、外显子3、外显子4分别进行检测，发现其中60%都存在突变。如果我们再把RAS基因突变的病人排除在外，科学家真的大吃一惊。所有K-RAS基因野生型的病人，OS从20.2个月延长到28.4个月。对于稍微有些经济实力的患者，我建议都应该做RAS基因检测，应用西妥昔单抗。因为我们不但要让病人活得长，还要让他们活得好。西妥昔单抗除了很小的皮肤毒性，基本没有其他的毒副反应，患者生存质量高。而且药物可能使 很快缩小，使病人有根治性手术的机会，从而可能长期生存。 所以说，RAS基因检测很重要。这才真正算是精准医学应用到大肠癌的一个典范。 但我们可能又要说了，60%的K-RAS基因突变的病人怎么办？实际上，这些人应用西妥昔单抗联合化疗，也有一部分是有效的，只是有的能延长2个月，有的延长4个月，而有的人能延长8个月。因此， 的异质性，是我们不可逾越的鸿沟。 2010年以后，好几项大型研究都提示我们，即便在同一个 里，不同的部位体现出来的基因的状态可能完全不同。一个 有很多的亚型存在，用一种分子靶向药物，难以克服耐药问题。 怎么办呢？实际上，早在1971年，Folkman就提出假说， 的发生发展和血管的供应密切有关，而除了血液病，几乎所有的 都有血管的供应。那个时候，人们就提出了针对 血管形成来控制 的理念，贝伐珠单抗的作用机制，便是直接抑制VEGF，阻断血管生成的级联反应，来控制 的生长。 AVF2107试验表明，贝伐单抗能让病人在化疗药物的基础上延长5个月的生存期，PFS和OS均得到延长，这在当时是非常令人振奋的消息。 在此基础上，我们又开发了新的分子靶向药物，抗VEGFR-2的阿伯西普，作用机制与贝伐单抗类似，只不过后者是抗体，而前者是配体。阿伯西普与FOLFIRI化疗方案二线联合，OS也得到延长，美国FDA迅速批准阿伯西普用于大肠癌的治疗。遗憾的是在中国的临床试验刚刚结束，而且还出了一些问题。所以目前还未能上市。 另外一个抗血管生成的小分子靶向药物，瑞戈非尼，同样在大肠癌的治疗上大获成功。在欧美、亚洲的临床试验都获得了较好的结果。 在精准治疗的领域，我个人认为有三大方向：一是针对EGFR、K-RAS、Her2、mTOR等基因的 细胞靶向；二是针对血管形成的血管靶向；三是最近几年刚刚兴起的免疫靶向。 PD-L1，Checkpoint的发现，真的是像哥伦布发现美洲新大陆一样。开创了人类历史的新的未来。去年，在MMR缺失 中的PD-1阻断所获得的证据。队列A为错配修复基因缺陷的结直肠癌，队列B为错配修复基因无缺陷的结直肠癌，队列C为错配修复基因缺陷的非结直肠癌。使用PD-1抑制剂，主要终点为免疫相关20周的PFS以及缓解率。 错配修复基因是能够修复DNA在复制过程中发生错配的基因，如果有缺陷，就无法完成修复， 细胞内就会发生较多的基因突变。 结果发现，有错配修复基因缺陷的大肠癌患者，ORR高达62%，无缺陷的队列，ORR为o，由错配修复基因的非大肠癌病人，60%，异病同治。所以，凡是有错配修复基因缺陷的病人，效果就特别好。 我相信未来，可能探索PD-1或者PD-L1单抗最重要的checkpoint是，有没有PD-1或者PD-L1的表达，二是是否存在错配修复基因缺陷。 我个人认为，这是大肠癌生物标志物探索的重大发现，在过去的几十年中，从来发现的都是这个基因突变以后没有效果，从来没有哪个基因突变有效果。KRAS基因突变了，西妥昔单抗没效果，但是大肠癌上，我们真正发现了，错配修复基因缺失了，PD-1单抗就有效。这在大肠癌的分子标志物的探索上，是个了不起的进步。 但是精准医学时代我们面临着很多困难 1、一个 内存在很多基因突变，onetumor=manytumors，如果单独使用一种药物，是几乎没有办法治疗的。 2、尽管抗血管新生药物从机制上看似乎效果很好，但实际只有部分病人有效，而且延长生存期才5个月，到底什么样的病人能够从抗血管新生药物中获益？与血管生成相关的基因也多达十几种，不仅是VEGF.血管靶向药物同样存在个体化治疗的概念。 3、联合靶向治疗？那么多的靶向药物，我们要如何联合？我们已知的驱动基因还很有限，要怎么去找到？ 4、免疫治疗 并非万能。每一个基因是如何驱动 的，当我们使用一种药物去控制驱动基因时，可能第二种驱动基因又出现了，又要用另外一种药物去控制。 但是今天我们有了一个很好的方法，即PDX模型，用一只小鼠代表一个病人，把 病人的CTC或者穿刺得到的 细胞种在老鼠身上，让老鼠身上的 同步生长，我们再用不同的药物去治疗，看看到底哪个药物对这个老鼠有效，如果筛出来十几种药物都有效，那我们把数据放在这，按照一定的顺序，一个一个给病人试，失败了就换，哪个有效就给病人用哪个。这种模式在某些地方已经得到了应用，效果很好，病人可以活得很长。PDTX可用于临床药物敏感/耐药分子标志物的鉴定，药物靶点的识别，指导临床试验入组患者的分层，精准个体化治疗。