治疗肺癌到底什么样的免疫疗法有效

治疗肺癌，到底什么样的免疫疗法有效？ [标签:url] [标签:科室] 摘要：免疫治疗作为新兴疗法，在肺癌临床实践中还有很多“未解之谜”。希望随着免疫治疗相关研究的不断开展，数据的不断丰满，大家能一起解开更多谜题。 现在要谈癌症治疗，必然离不开的话题就是免疫疗法。 自从美国《自然》杂志发表《“免疫治疗时代已经到来》的署名文章，美国《纽约时报》和《科学》杂志将 免疫治疗评为“重大突破”后，免疫治疗不仅成为了学术界的研究热点，也同时成为了患者和患者家属的关注焦点。免疫药物给癌症治疗带来了横跨多种癌症的突破性进展，使一些不同类型的晚期癌症患者长期存活，甚至临床治愈。 免疫疗法这个话题太重要了，一期肯定是说不完的。咱们今天先聊聊肺癌免疫疗法的一些基本信息。后面几期咱们再展开聊更多的细节，包括免疫药物是否能延长肺癌患者生命，能否用于防止 复发，以及各种新型的免疫疗法，组合疗法等等。 什么是肺癌的免疫治疗？ 从100多年前的“科利毒素”开始，免疫治疗已经有很长历史，形式也是多种多样。 但现在社会上各种乱七八糟的东西都把自己包装成了免疫疗法，给患者带来极大困惑：肺癌治疗中，到底什么样的免疫疗法有效呢？ 对前沿科学家来说，这个问题还没有答案。 免疫治疗种类繁多，可分为主动免疫治疗和被动免疫治疗两大类，很多都还在临床试验。 主动免疫治疗，直接作用于患者自身的免疫系统，诱导对抗 的免疫反应，其特点是可产生免疫记忆，抗 作用较持久。目前已在国际上广泛使用的免疫检查点抑制剂（PD-1，PD-L1，CTLA-4抑制剂等），都属于主动免疫治疗。 被动免疫治疗，则作用于 细胞，被动性的将具有抗 活性的免疫制剂或细胞传输给 患者，以达到治疗 的目的，但无法调动患者自身的免疫系统进行针对 的反应。CAR-T属于被动免疫治疗。 但对于患者来说则比较简单，因为只需要关注已经在临床显示有效，而且能使用（买到或参与临床试验）的药物。 从这个角度来看，目前证明有效的肺癌的免疫治疗，就是“免疫检查点抑制剂”（包括PD-1，PD-L1，CTLA-4抑制剂等）。其它免疫疗法，包括在其它癌种里展现效果的CAR-T等，对肺癌都还没有证明 。 目前FDA针对肺癌批准上市的免疫药物有三种，PD-1抑制剂Nivolumab，PD-1抑制剂Pembrolizumab，和PD-L1抑制剂Atezolizumab。 除了它们仨，美国和中国都还有好几个类似的免疫药物正在临床开发，值得关注。 PD-1和PD-L1免疫治疗在肺癌中效果如何？ 从目前公布的数据来看，如果不做患者筛选，整体看来，无论是非小细胞肺癌还是小细胞肺癌，使用免疫疗法后，大约10%-20%患者 会显著缩小。 比如，在非小细胞肺癌临床试验中，Nivolumab对鳞癌的客观缓解率是20%，非鳞癌是19%。在小细胞肺癌试验中，Nivolumab单独使用客观缓解率是11%，和CTLA-4抑制剂联合使用后上升到25%。其它免疫药物的结果类似。 客观缓解率：患者中 缩小30%及以上的比例，可以简单理解为“ 显著缩小患者比例”。 由于10%-20%的客观缓解率不够高，因此科学家一直在寻找“生物标志物”，来预测哪些患者更可能从免疫疗法中受益，目前有一些初步进展。 比如，整体来说，如果 组织的PD-L1蛋白表达越高，客观缓解率就会越高。 在一项临床试验中，如果一位患者超过50% 细胞都表达PD-L1，那么他/她有接近50%机会 缩小。对于这些患者，免疫疗法从各方面都明显强于化疗。 最近还发现，如果癌细胞的 突变负荷(TMB)高（DNA突变数量多），那么免疫疗法效果更好。 比如，在对化疗耐药的小细胞肺癌中，Nivolumab的整体客观缓解率是11%，但是如果是 突变负荷高的患者，那么客观缓解率是21%，几乎翻了一倍。 这还没完，如果用Nivolumab配合CTLA-4抑制剂ipilimumab，那么在 突变负荷高的小细胞肺癌患者里，客观缓解率会高达46%，又翻了一倍！ 有证据显示，如果PD-L1表达量和 突变负荷（TMB）这两个生物标志物都高，那么响应免疫疗法的可能性还会进一步提高。 EGFR突变肺癌患者应该用免疫疗法么？ 目前的答案是“不推荐”。 根据目前已有的研究数据，无论是PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂，免疫治疗在EGFR突变患者中整体效果不佳，ALK突变患者看起来也不理想。 因此，对于EGFR和ALK突变患者，一线治疗目前仍然推荐使用靶向药物。但最终耐药以后如何选择，是使用免疫药物还是化疗，还是二者联合，目前没有定论。 免疫疗法有副作用么？ 任何治疗都有毒副作用，两害相权取其轻。免疫检查点抑制剂是主动免疫治疗，利用自己的免疫系统抗击癌症，因此相对于传统治疗其毒副作用相对较小。最常见的相关不良事件包括乏力、恶心、食欲下降、衰弱和腹泻等，多数患者不需要停药。但确实有极少数患者会发生比较严重的副作用，患者可能需要停止治疗并且接受大剂量的皮质 来抑制免疫系统。 免疫治疗相对化疗和靶向治疗比较新，对于不良反应的处理也是大家关注焦点，相信随着时间推移可以更好的管理。目前中国的癌症免疫治疗专业委员会也正在起草《 免疫治疗不良反应管理共识》。 由于有一定风险，所以请大家不要盲目自己尝试免疫疗法，必须在有经验医生的指导下使用。对于身体状态不好的患者，或者年龄较大的患者，要格外留心，随时监控副作用。 免疫疗法也会出现耐药么？ 和靶向疗法和化疗相比，免疫疗法最大的优势之一，就是如果起效， 可能具有持久性，在黑色素瘤中，有大量“超级幸存者”已经存活了超过10年，被临床治愈了。 如果起效，相对靶向治疗而言，免疫疗法出现耐药相对较慢，几率较小。这可能和被激活的免疫细胞是混合型，能同时抑制不同的癌细胞有关。 但免疫疗法依然可能出现耐药性，因为癌症细胞是进化的产物，它非常聪明，会通过各种不同的方法来躲避各种抗癌疗法的攻击，包括免疫治疗。 对免疫治疗的耐药可以分为先天耐药（一开始就无效）和后天耐药（开始有效，逐渐无效）两大类。科学家已经开始慢慢理解其背后的科学机理，它和化疗或者靶向药物耐药有不小的区别。 在了解耐药机理的基础上，科学家正在积极研究新的免疫药物，或者新的联合治疗的研究，包括免疫+免疫，免疫+化疗，免疫+靶向治疗等等。最终的目的，就是要减少耐药发生，帮助更多患者获得长期生存；在后面几期中我会为大家介绍这方面的内容。 总之，免疫治疗作为新兴疗法，在肺癌临床实践中还有很多“未解之谜”。希望随着免疫治疗相关研究的不断开展，数据的不断丰满，大家能一起解开更多谜题。 让我们一起努力，致敬生命！